Corona Impfstoff

Corona: Impfstoffe im Zeitraffer

Von Juliette Irmer

Noch nie zuvor sind Impfstoffe so schnell entwickelt worden, wie jene gegen das Coronavirus. Knapp ein Jahr nachdem das Erbgut von SARS-CoV-2 entschlüsselt war, wurden erste Zulassungen für neuartige mRNA-Impfstoffe erteilt. Ende Dezember gab auch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) grünes Licht: Seitdem laufen in Europa breit angelegte Impfkampagnen. Das Rekordtempo ist auch der Gentechnik zu verdanken, die die Entwicklung neuer Impfstofftechnologien erst möglich gemacht hat. (Aktualisiert und erweitert.)

In den vergangenen Jahrzehnten haben SARS, Ebola, Zika und jetzt COVID-19 gezeigt, dass die Menschheit nicht vor neu entstehenden Infektionskrankheiten gefeit ist. Im Gegenteil: Die Kombination aus dicht bevölkerten Städten und sehr hoher Mobilität bietet Krankheitserregern ideale Ausbreitungsbedingungen.

Impfstoffe COVID19

Impfstoffe gegen COVID19. Impfstofftypen und Wirkungsweisen (Grafik oben), Beispiele für Impfstoffe (siehe Tabelle unten).

Grafik: vfa; Foto oben: iStock/kovop58

Vor diesem Hintergrund wird seit über zwanzig Jahren an neuen, gentechnisch herstellbaren Impfstoffen geforscht, die eine schnellere Entwicklung und die Produktion im großen Maßstab ermöglichen sollen. Denn die Entwicklung klassischer Impfstoffe braucht Zeit, da sie in aller Regel aus abgeschwächten oder inaktivierten Erregern oder Bestandteilen derselben bestehen, was die Kultivierung des gesamten Erregers erfordert. So nimmt etwa die Vermehrung von Grippeviren in Hühnereiern zur Herstellung des Impfstoffs mehrere Monate in Anspruch.

Die Corona-Pandemie hat einen historisch einmaligen Wettlauf um einen Impfstoff entfacht, der den genbasierten Kandidaten zum Durchbruch verhelfen könnte. Der „Startschuss“ war der 10. Januar 2020, als chinesische Wissenschaftler die vollständige Genomsequenz von SARS-CoV-2 in einer Online-Datenbank veröffentlichten. Von da an machen sich nun weltweit Wissenschaftler an die Erbgutanalyse, entwerfen Nachweisverfahren und identifizieren 29 Proteine (Genetischer Code). Sie kommen rasch voran, auch weil das Erbgut des neuen Coronavirus jenem des bereits bekannten Sars-CoV ähnelt, das 2003 zu mehreren Ausbrüchen führte. So stellt sich schnell heraus, dass das Spike-Protein, der dreiteilige Stachel, der aus der Virushülle herausragt und für den Eintritt in die Wirtszelle zuständig ist, sich als Antigen eignet.

Antigene sind die Grundlage jeder Impfung, egal ob klassisch oder genbasiert. Es handelt sich dabei um jene Virusteile, die das Immunsystem als körperfremd erkennt, woraufhin es Antikörper bildet. Diese können die Antigene, also die abstehenden Stachelproteine oder Teile davon, überall im Körper detektieren. Stoßen sie auf ein Coronavirus, blockieren die Antikörper die Stachelproteine, so dass der Weg ins Innere der Zelle versperrt ist.

Der entscheidende Unterschied zwischen den verschiedenen Impfstofftypen ist der Transport des Antigens in die Zelle: Bei klassischen Impfstoffen wird das Antigen direkt gespritzt, in Form inaktivierter oder abgeschwächter Viren oder viraler Proteinbruchstücke. Bei genbasierten Impfstoffen überbringt entweder ein harmloses Virus die genetische Information für das Antigen (Vektorimpfstoff) oder diese wird pur, also als DNA oder Messenger-RNA (mRNA) verabreicht. Hier stellt der Körper das Antigen anhand der gespritzten Bauanleitung also selbst her.

Die WHO listet momentan mehr als 250 Corona-Impfforschungsprojekte weltweit auf, gut 70 davon befinden sich in der klinischen Entwicklung.

Im Dezember 2020, noch nicht einmal ein Jahr nach der Sequenzierung des Sars-CoV-2-Genoms, erteilten Behörden in Großbritannien und USA die ersten Zulassungen für mRNA-Impfstoffe im beschleunigten Verfahren, zunächst für den von BioNtech/Pfizer (BNT162b2, Handelsname Comirnaty), später auch den von Moderna (mRNA-1273). Am 21. Dezember 2020 gab auch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) den BioNtech/Pfizer-Impfstoff nach einer umfassenden Überprüfung im regulären Verfahren frei. Anfang Januar 2021 folgte der Moderna-Impfstoff, Ende Januar der Vektor-Impfstoff von AstraZeneca.

RNA-Impfstoffe sind ein Novum: Noch nie wurde eine Impfung auf Basis von mRNA zugelassen, und noch nie erhielt ein Impfstoff so schnell grünes Licht. Viele Menschen hat das zu Beginn verunsichert, auch weil Fehlinformationen kursierten. Doch mRNA kann sich nicht in das menschliche Erbgut integrieren, denn zum einen gelangt sie nicht in den Zellkern, und zum anderen kann sich einsträngige RNA nicht in doppelsträngige DNA umwandeln, was eine Integration zusätzlich unmöglich macht. Retroviren wie etwa HIV können RNA in DNA umschreiben, benötigen dazu jedoch das Enzym Reverse Transkriptase. Um diese DNA dann in das Wirtsgenom zu integrieren bedarf es noch eines weiteren Enzyms, der Integrase. Beide Enzyme fehlen Menschen. Im Zellplasma (Zytosol) angekommen, übersetzt die körpereigene Zellmaschinerie die mRNA also automatisch in das Antigen-Spikeprotein und baut sie danach restlos ab.

An RNA-Impfstoffen wurde schon lange vor Corona geforscht. So laufen derzeit mehrere klinische Studien zu Krebs und anderen Infektionskrankheiten wie Tollwut, Zika, Chikungunya und Influenza.

Auch bei den Vektor-Impfstoffen handelt es sich um eine moderne Technologie. Wissenschaftler nutzen hierbei harmlose Schnupfenviren, so genannte Adenoviren, entfernen deren Erbgut und fügen das Gen für das gewünschte Antigen ein. Werden diese Viren geimpft, tun sie das, worauf Viren spezialisiert sind: Sie dringen in Zellen ein und sorgen dafür, dass ihr Erbgut von der Zellmaschinerie übersetzt wird. Dazu muss bei Vektorimpfstoffen die DNA in den Zellkern, wo sie in einzelsträngige RNA umgeschrieben wird. Zurück im Zytoplasma macht die Zellmaschinerie daraus Antigen-Spikeproteine.

Der Oxford-AstraZeneca-Impfstoff gegen Covid-19 (Vaxzevria) ist robuster als die mRNA-Impfstoffe von Pfizer und Moderna, weil DNA nicht so fragil ist wie RNA und die Proteinhülle des Adenovirus sie zusätzlich schützt. Aus diesem Grund muss der Impfstoff nicht gefroren gelagert werden.

Das Problem mit solchen harmlosen Adenoviren-Vektoren ist oft, dass Menschen aus früheren Infektionen bereits neutralisierende Antikörper haben, die den Vektor abfangen können, bevor er in ihre Zellen eindringt. Der Pharmakonzern AstraZeneca verwendet deswegen Schimpansen-Viren mit denen Menschen noch nicht in Berührung gekommen sind. Verabreicht man denselben Vektor zweimal, kann das Problem namens Vektorimmunität dennoch entstehen. Bei zwei Impfdosen könnte auch das Zeitintervall eine Rolle spielen. So zeigen neuere Daten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs von AstraZeneca sich erhöht, wenn mindestens zwölf Wochen zwischen den beiden Impfungen liegen. Der russische Vektor-Impfstoff Sputnik V umgeht das Problem, in dem zwei unterschiedliche Adenoviren genutzt werden.

Auch die anderen genbasierten Corona-Impfstoffe, die momentan in der Entwicklung sind, kommen nicht aus dem Nichts. Bei DNA-Impfstoffen wird das Antigen-Gen, wieder ein Teil des Spikeproteins, in ein Plasmid, also einen ringförmigen DNA-Strang, eingefügt. Dieses Plasmid mitsamt eingefügtem Antigen muss zunächst in den Zellkern gelangen, wo die DNA in mRNA umgeschrieben wird.

Anders als bei mRNA-Impfstoffen besteht bei Vektor- und DNA-Impfstoffen ein theoretisches Risiko, dass sich DNA in das Erbgut integriert. Experten relativieren die Gefahr: „Wir haben bei den DNA-Impfstoffen lange Jahrzehnte damit verbracht, einem theoretischen Risiko nachzugehen, das sich dann am Tier und in klinischen Prüfungen eigentlich nie bewahrheitet hat“, sagt etwa Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen, der Zulassungsbehörde für Impfstoffe, im Deutschen Ärzteblatt. Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen, bestätigt das für Vektor-Impfstoffe in der Pharmazeutischen Zeitung: „Wir Menschen haben regelmäßig Adenovireninfektionen. Sie verursachen Erkältungssymptome, Augenentzündungen oder Magen-Darm-Probleme, aber Spätfolgen wie Tumorerkrankungen kennen wir nicht – trotz intensiver Forschung über Jahrzehnte.“

DNA-Impfstoffe wurden bislang nur in der Tiermedizin zugelassen, sie werden derzeit aber gegen etwa zwanzig Krankheiten, darunter Influenza, Aids, Hepatitis B und C und Tollwut, getestet. Gegen Ebola wurde schon vor der Coronapandemie ein Vektor-Impfstoff in der EU zugelassen

Genbasierte Impfstoffe haben den Vorteil, dass sie vollständig gentechnisch hergestellt werden können, Hühnereier und aufwändige Zellkulturen zum Teil also wegfallen. Die technischen Fortschritte der vergangenen Jahrzehnte sind enorm, die Preise massiv gesunken. DNA lässt sich äußerst schnell und günstig entziffern, und DNA und RNA ebenso leicht Baustein für Baustein neu synthetisieren. Wissenschaftler haben außerdem einen Weg gefunden, die grundsätzlich instabilen RNA-Moleküle zu stabilisieren, indem sie sie mit Lipidnanopartikeln, also Fetttröpfchen, umhüllen und so für den Transport ins Zellinnere rüsten.

Die überraschende Geschwindigkeit, mit der Corona-Impfstoffe entwickelt werden, geht aber nur zum Teil auf die Gentechnik zurück: Das Antigen, das Stachelprotein, war von der Impfstoffforschung an SARS-CoV bereits bekannt, die Rekrutierung von Studienteilnehmern in ausreichender Anzahl ist während einer Pandemie leichter, und der entscheidende, limitierende Faktor, Geld, spielt keine Rolle.

Die Frage, die sehr viele Menschen beschäftigt, ist nun jene nach der Sicherheit. Die zugelassenen Impfstoffe wurden alle an mehreren Tausend Personen getestet. Bei BioNtech/Pfizer waren es 44000 Studienteilnehmern, bei Moderna 30000, von denen jeweils die Hälfte einen Impfstoff erhielt. Mittlerweile existieren für beide auch Real-Word-Daten aus Israel und Schottland, wo die Impfstoffe millionfach verimpft wurden. Die Wirksamkeit ist hoch und Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen oder Schmerzen an der Einstichstelle recht häufig, aber vorübergehend.

In Deutschland dokumentiert das Paul-Ehrlich-Institut, die zuständige Behörde in Deutschland, mögliche Nebenwirkungen und veröffentlicht wöchentliche Sicherheitsberichte mit gemeldeten Verdachtsfälle von Impfkomplikationen (siehe: Im Web).

Wie lange die Schutzwirkung der Impfung anhält, ist noch unklar, vor allem vor dem Hintergrund neu auftauchender Virusvarianten. Dafür zeichnet sich ab, dass Geimpfte das Virus kaum noch weitergeben. Das hieße, dass die Impfung nicht nur vor einer Erkrankung schützt, sondern auch Ansteckungen verhindert.

Bestätigen sich die noch vorläufigen Ergebnisse, ließe sich die Pandemie schneller unter Kontrolle bringen – vorausgesetzt es lassen sich viele Menschen impfen.

Aktuelle Ergänzung: Laut mehreren Preprint-Studien wirken die bereits zugelassenen mRNA-Impfungen von Biontech/Pfizer und Moderna auch gegen die Schlüsselmutationen der Virusvarianten, die erstmals in Großbritannien (B.1.1.7) und Südafrika (B.1.351) nachgewiesen wurden (Studien zur P.1-Variante aus Brasilien stehen noch aus).

In Neutralisationstests fingen Antikörper von geimpften Personen die B.1.1.7-Viren ähnlich gut ab wie das Ursprungsvirus. Bei der Variante aus Südafrika war die Virusneutralisation durch Antikörper zwar vermindert, dennoch gehen Experten nicht davon aus, dass der Impfschutz stark herabgesetzt ist. Grundsätzlich können die Impfstoffe von Biontech/Pfizer und Moderna in rund sechs Wochen auf neue Virusvarianten eingestellt werden. Allerdings stellt sich dann die Frage, ob und wie genau diese in erneuten klinischen Studien getestet werden müssten.

COVID19-Impfstoffe (Beispiele), Stand der Entwicklung, Zulassung EU



mRNA-Technologie
BioNtech/Pfizer Studie Phase III: 95% Wirksamkeit
zugelassen in Großbritannien, Kanada, USA, Schweiz und weiteren Ländern, in der EU am 21.12.2020 (ab 16 Jahren)
Moderna Studie Phase III: 94% Wirksamkeit
zugelassen in den USA und weiteren Ländern, in der EU am 06.01.2021 (ab 18 Jahren)
CureVac Phase III-Studie vor dem Abschluss
im Zulassungsverfahren


Vektor-Impfstoffe
Astra-Zeneca Studie Phase III: 62/90% Wirksamkeit
zugelassen in Großbritannien, Indien und weiteren Ländern, in der EU am 29.01.2021 (ab 18 Jahren)
Johnson&Johnson Studie Phase III; 67% Wirksamkeit
zugelassen in den USA; in der EU am 11.03.2021 (ab 18 Jahren)
Sputnik V Studie Phase III in Russland, 91% Wirksamkeit
im EU-Zulassungsverfahren


DNA-basierte Impfstoffe
Inovio Studie II/III


Totimpfstoff (gentechnisch hergestelltes Virus-Antigen)
Novovax Studie Phase III; 89,3% Wirksamkeit
im EU-Zulassungsverfahren


Diskussion / Kommentare

Kommentare werden geladen…