Sars Cov2

Corona: Impfstoffe im Zeitraffer

Von Juliette Irmer

Noch nie zuvor sind Impfstoffe so schnell entwickelt worden, wie jene gegen das Coronavirus. Schon knapp ein Jahr nachdem das Erbgut von SARS-CoV-2 entschlüsselt war, wurden erste Zulassungen für neuartige mRNA-Impfstoffe erteilt. Das Rekordtempo ist auch der Gentechnik zu verdanken, die die Entwicklung der neuen Impfstofftechnologien erst möglich gemacht hat. Nun, ein weiteres Jahr später, ist klar, dass der Impfschutz mit der Zeit nachlässt und eine dritte - oder sogar vierte - Impfung notwendig ist.

In den vergangenen Jahrzehnten haben SARS, Ebola, Zika und jetzt COVID-19 gezeigt, dass die Menschheit nicht vor neu entstehenden Infektionskrankheiten gefeit ist. Im Gegenteil: Die Kombination aus dicht bevölkerten Städten und sehr hoher Mobilität bietet Krankheitserregern ideale Ausbreitungsbedingungen.

Vor diesem Hintergrund wird seit über zwanzig Jahren an neuen, gentechnisch herstellbaren Impfstoffen geforscht, die eine schnellere Entwicklung und die Produktion im großen Maßstab ermöglichen sollen. Denn die Entwicklung klassischer Impfstoffe braucht Zeit. In aller Regel bestehen diese aus abgeschwächten oder inaktivierten Erregern oder Bestandteilen derselben, was die Kultivierung des gesamten Erregers erfordert. So müssen Grippeviren etwa in Hühnereiern vermehrt werden, was mehrere Monate in Anspruch nimmt und die Herstellung des Impfstoffs in die Länge zieht.

Die Corona-Pandemie hat einen historisch einmaligen Wettlauf um einen Impfstoff entfacht, der den genbasierten Kandidaten zum Durchbruch verholfen hat. Der „Startschuss“ war der 10. Januar 2020, als chinesische Wissenschaftler die vollständige Genomsequenz von SARS-CoV-2 in einer Online-Datenbank veröffentlichten. Weltweit machten sich Wissenschaftler an die Erbgutanalyse, entwarfen Nachweisverfahren und identifizierten 29 Proteine (siehe auch: Genetischer Code). Sie kamen rasch voran, auch weil das Erbgut des neuen Coronavirus jenem des bereits bekannten Sars-CoV ähnelte, das 2003 zu mehreren Ausbrüchen geführt hatte. Schnell stand fest, dass das Spike-Protein sich als Antigen eignet: Der dreiteilige Stachel ragt aus der Virushülle heraus und verschafft dem Virus Einlass in die Wirtszelle.

Antigene sind die Grundlage jeder Impfung, egal ob klassisch oder genbasiert. Es handelt sich dabei um jene Virusteile, die das Immunsystem als körperfremd erkennt, woraufhin es Antikörper bildet. Diese können die Antigene, also die abstehenden Stachelproteine oder Teile davon, überall im Körper detektieren. Stoßen sie dabei auf ein Coronavirus, heften sich Antikörper an die Stachelproteine und versperren dem Virus so den Weg in die Zelle.

Impstoffe Covid19, Wirkprinzipien

Impfstoffe gegen COVID19. Impfstofftypen und Wirkungsweisen (Grafik oben), Beispiele für einzelne Impfstoffe mit Wirkprinzip und Zulassung in der EU (siehe Tabelle unten).

Grafik: vfa; Grafik oben: iStock

Der entscheidende Unterschied zwischen den verschiedenen Impfstofftypen ist der Transport des Antigens in die Zelle: Bei klassischen Impfstoffen wird das Antigen direkt gespritzt, in Form inaktivierter oder abgeschwächter Viren oder viraler Proteinbruchstücke. Bei genbasierten Impfstoffen überbringt entweder ein harmloses Virus die genetische Information für das Antigen (Vektorimpfstoff) oder diese wird pur, also als DNA oder Messenger-RNA (mRNA) verabreicht. Hier stellt die Zelle das Antigen anhand der gespritzten Bauanleitung also selbst her - so wie täglich tausende andere Proteine auch.

Die WHO listet momentan (Stand 21.06.2022) 364 Corona-Impfforschungsprojekte weltweit auf, 166 davon befinden sich in der klinischen Entwicklung. Bisher wurden 26 Impfstoffe gegen COVID-19 in verschiedenen Ländern zugelassen - sechs davon in der EU: Im Dezember 2020 ließ die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) den Impfstoff von BioNtech/Pfizer zu, später Moderna, AstraZeneca und im März 2021 Johnson&Johnson. Im Sommer folgte die Zulassung der Impfstoffe von BioNtech/Pfizer und Moderna für Kinder ab 12 Jahren, Ende November jene für Kinder ab 5 Jahren (BioNtech/Pfizer). Im Dezember erhielt auch der proteinbasierte Impfstoff von Novavax grünes Licht von der EMA, im Juni 2022 der Impfstoff von Valneva auf Basis eines inaktivierten Virus (siehe Update unten). Weitere Zulassungsanträge befinden sich in der Prüfung.

RNA-Impfstoffe sind ein Novum: Noch nie wurde eine Impfung auf Basis von mRNA zugelassen, und noch nie erhielt ein Impfstoff so schnell grünes Licht. Viele Menschen hat das zu Beginn verunsichert, auch weil Fehlinformationen kursierten. Fakt ist, mRNA kann sich nicht in das menschliche Erbgut integrieren: mRNA gelangt nicht in den Zellkern und einsträngige RNA kann sich nicht in doppelsträngige DNA umwandeln, was eine Integration zusätzlich unmöglich macht. Zwar können Retroviren wie etwa HIV RNA in DNA umschreiben, benötigen dazu jedoch das Enzym Reverse Transkriptase. Um diese DNA dann in das Wirtsgenom zu integrieren bedarf es noch eines weiteren Enzyms, der Integrase. Beide Enzyme fehlen Menschen. Im Zellplasma (Zytosol) angekommen, übersetzt die körpereigene Zellmaschinerie die mRNA also automatisch in das Antigen-Spikeprotein und baut sie danach restlos ab.

An RNA-Impfstoffen wurde schon lange vor Corona geforscht. So laufen derzeit mehrere klinische Studien zu Krebs und anderen Infektionskrankheiten wie Tollwut, Zika, Chikungunya und Influenza.

Auch an Vektor-Impfstoffen wird seit vielen Jahren gearbeitet. Vor der Corona-Pandemie wurde ein Vektor-Impfstoff gegen Ebola in der EU zugelassen. Wissenschaftler nutzen hierbei harmlose Schnupfenviren, so genannte Adenoviren, entfernen einen Teil des viralen Erbguts und fügen stattdessen das gewünschte Antigen-Gen ein. In den Arm gespritzt, tun die Viren das, worauf Viren spezialisiert sind: Sie dringen in Zellen ein und sorgen dafür, dass ihr Erbgut von der Zellmaschinerie übersetzt wird.

Vektor-Impfstoffe sind robuster als mRNA-Impfstoffe, weil DNA nicht so fragil ist wie RNA und die Virushülle des Vektors sie zusätzlich schützt. Aus diesem Grund müssen Vektor-Impfstoffe nicht gefroren gelagert werden und sind nicht so empfindlich gegen Erschütterungen.

Bei Vektor-Impfstoffen kann es jedoch zur Vektor-Immunität kommen: Menschen können aus früheren Infektionen mit Adenoviren bereits neutralisierende Antikörper besitzen, die die Vektoren abfangen können, bevor sie in die Zellen eindringen, was die Wirksamkeit reduzieren könnte. Der Pharmakonzern AstraZeneca verwendet deswegen Schimpansen-Viren mit denen Menschen noch nicht in Berührung gekommen sind. Der russische Vektor-Impfstoff Sputnik V umgeht das Problem, in dem zwei unterschiedliche Adenoviren genutzt werden und der Impfstoff von Johnson&Johnson wird nur einmal verabreicht.

Anders als bei mRNA-Impfstoffen besteht bei Vektor-Impfstoffen ein theoretisches Risiko, dass sich DNA in das Erbgut integriert. Experten relativieren die Gefahr allerdings: „Wir Menschen haben regelmäßig Adenoviren-Infektionen. Sie verursachen Erkältungssymptome, Augenentzündungen oder Magen-Darm-Probleme, aber Spätfolgen wie Tumorerkrankungen kennen wir nicht – trotz intensiver Forschung über Jahrzehnte“, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen, in der Pharmazeutischen Zeitung.

Genbasierte Impfstoffe haben den Vorteil, dass sie vollständig gentechnisch hergestellt werden können, Hühnereier und aufwändige Zellkulturen zum Teil also wegfallen. Die technischen Fortschritte der vergangenen Jahrzehnte sind zudem enorm, die Preise massiv gesunken. DNA lässt sich sehr schnell und günstig entziffern, und DNA und RNA ebenso leicht Baustein für Baustein neu synthetisieren. Wissenschaftler haben außerdem einen Weg gefunden, die fragileren RNA-Moleküle zu stabilisieren, indem sie sie mit Lipidnanopartikeln, also Fetttröpfchen, umhüllen und so für den Transport ins Zellinnere rüsten.

Die Fortschritte in der Gentechnik haben ihren Anteil an der überraschenden Geschwindigkeit, mit der Corona-Impfstoffe entwickelt wurden und werden. Hinzu kommen aber weitere Faktoren:

  • Das Antigen, das Stachelprotein, war von der Impfstoffforschung an SARS-CoV bereits bekannt.
  • Die Rekrutierung von Studienteilnehmern in ausreichender Anzahl ist während einer Pandemie viel leichter.
  • Der entscheidende, normalerweise stark limitierende Faktor, Geld, spielt keine Rolle.

Die Frage, die sehr viele Menschen vor allem zu Beginn der Impfkampagne beschäftigt hat, ist jene nach der Sicherheit. Die zugelassenen Impfstoffe wurden alle an Zehntausend Personen getestet. Mittlerweile existieren aber für alle zugelassenen Impfstoffe auch Real-World-Daten aus Ländern wie Israel, USA, England und auch der EU, wo sie millionenfach verimpft wurden. Die Schutzwirkung ist hoch, auch gegen die meisten Virusvarianten. Leichte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Fieber oder Schmerzen an der Einstichstelle sind recht häufig, aber vorübergehend, schwere Nebenwirkungen sehr selten.

Das Paul-Ehrlich-Institut, die zuständige Behörde in Deutschland, dokumentiert mögliche Nebenwirkungen und veröffentlicht wöchentliche Sicherheitsberichte mit gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen und Impfkomplikationen (siehe: Im Web). So wurden bis zum 30. September 2021 knapp 108 Millionen Impfungen in Deutschland verabreicht. Auf 1000 Impfungen wurden beim Impfstoff von AstraZeneca 3,6 Reaktionen gemeldet, wovon 0,45 schwerwiegend waren. Bei Moderna waren es 2,7 und 0,15, bei Johnson&Johnson 2,0 und 0,18 und bei BioNtech/Pfizer betrugen die Werte 1,1 und 0,16 (PEI Sicherheitsbericht S.12)

Drängender ist mittlerweile die Frage nach der Dauer der Schutzwirkung, wobei unterschieden werden muss zwischen dem Schutz vor einer Infektion und dem Schutz vor einem schweren Verlauf. So nimmt der Schutz vor einer Infektion bei allen Impfstoffen nach einigen Monaten ab, so dass es zu sogenannten Impfdurchbrüchen bei Geimpften kommen kann. Geimpfte stecken sich allerdings seltener an als Ungeimpfte und sie erkranken meist nur leicht, so dass ihr Hospitalisierungs- und Sterberisiko im Vergleich zu Ungeimpften deutlich reduziert ist (Laut RKI um rund 90 Prozent bei der Delta-Variante).

Die neu aufgetretene Omikron-Variante stellt nun eine neue Herausforderung dar: Laut ersten Laboruntersuchungen und epidemiologischen Analysen überträgt sich diese Variante noch leichter und kann die Immunantwort besonders gut unterlaufen. Wissenschaftler nehmen aber an, dass der Schutz vor einem schweren Verlauf bestehen bleibt. Eine Drittimpfung verleiht den besten Schutz, auch vor Omikron. Für bestimmte Personengruppen - etwa Vorerkrankte oder Ältere - wird inzwischen sogar eine vierte Impfung empfohlen, idealerweise mit einem angepassten Impfstoff.

Gerade die neuen mRNA-Impfstoffe lassen sich relativ einfach aktualisieren, indem die Antigen-Informination für das Spike-Protein an die mutierte Virussequenz angepasst wird. Sowohl Biontech/Pfizer als auch Moderna haben bereits speziell gegen Omikron gerichtete mRNA-Impfstoffe entwickelt. In klinischen Tests zeigte sich, dass sie deutlich besser vor Infektionen schützen, vor allem gegen die ursprüngliche Omikron-Variante, aber auch - allerdings etwas schwächer - gegen deren aktuell vorherrschende Subtypen BA.4 und BA.5. Neben dem spezifischen Omikron-Impfstoff, der als vierte Impfung verabreicht werden soll, wird auch eine Kombination aus den ursprünglichen COVID19-Impfstoffen und dem gegen Omikron zur Verfügung stehen. Derzeit laufen die Zulassungsverfahren bei der EMA (Rolling Review).


Update (20.12.2021): Am 20.12.2021 hat die EU-Arzneimittelbehörde EMA auch den Impfstoff des US-Pharmakonzern Novavax für Personen ab 18 Jahren zugelassen, den ersten proteinbasierten Impfstoff gegen Covid-19. Ein herkömmlicher „Totimpfstoff“ mit inaktivierten Erregern oder Erregerbestandteilen ist das Novavax-Vakzin (Nuvaxovid) jedoch nicht: Es enthält bestimmte Bereiche des Spike-Proteins, die wie bei anderen Impfstofftypen auch als Antigene fungieren. Anders als bei der mRNA-Technologie werden diese Proteine separat in (gentechnisch veränderten) Mottenzellen hergestellt, in welche die dafür codierenden Gene eingefügt wurden. Damit das Immunsystem wirksam reagiert, ist ein „Verstärker“ (Adjuvans) erforderlich. Beim Novavax-Impfstoff wird dafür Saponin verwendet.


COVID19-Impfstoffe (Beispiele), Stand der Entwicklung, Zulassung EU



mRNA-Technologie
BioNtech/Pfizer Studie Phase III: 95% Wirksamkeit
zugelassen in Großbritannien, Kanada, USA, Schweiz und weiteren Ländern, in der EU am 21.12.2020; Zulassung ab 12 Jahren am 28.05.2021; Zulassung für Kinder ab 5 Jahren am 26.11.2021 
Comirnaty (BNT162b2)
Moderna Studie Phase III: 94% Wirksamkeit
zugelassen in den USA und weiteren Ländern, in der EU am 06.01.2021; Zulassung ab 12 Jahren am 23.07.2021, Zulassung für Kinder ab 6 Jahren am 02.03.2022
Spikevax (mRNA-1273)
CureVac Phase III-Studie: 48 % Wirksamkeit (Zulassung zurückgezogen)
CVnCoV


Vektor-Impfstoffe
Astra-Zeneca Studie Phase III: 62/90% Wirksamkeit
zugelassen in Großbritannien, Indien und weiteren Ländern, in der EU am 29.01.2021 (ab 18 Jahren)
AZD1222 (Vaxzevria)
Johnson&Johnson (Janssen) Studie Phase III; 67% Wirksamkeit
zugelassen in den USA; in der EU am 11.03.2021 (ab 18 Jahren)
Jcovdeb (Ad26.COV2-S)
Sputnik V Studie Phase III in Russland, 91% Wirksamkeit
im EU-Zulassungsverfahren


Proteinbasierte Impfstoffe (gentechnisch hergestelltes Virus-Antigen + Adjuvans)
Novovax Studie Phase III; 89,3% Wirksamkeit
zugelassen in der EU am 20.12.2021; ab 18 Jahren
NVX-CoV2373 (Nuvaxovid)
Sanofi/GSK Studie Phase III seit Sept. 2021
im EU-Zulassungsverfahren
Novaxovid


Impfstoffe mit inaktiviertem Virus (+ Adjuvans) abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Viren
Sinovac Biotech (China) Studie Phase III seit Juli 2020; Wirksamkeit 50-90%
im EU-Zulassungsverfahren
CoronaVac
Valneva Studie (Vergleichsstudie: Höherer Antikörperspiegel als bei Impfstoff Vaxzevria; zugelassen für Personen zwischen 18 und 50 Jahren am 24.06.2022
VLA2101


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