Corona Impfen

Corona: Impfstoffe im Zeitraffer

Von Juliette Irmer

Noch nie zuvor sind Impfstoffe so schnell entwickelt worden, wie jene gegen das Coronavirus. Schon knapp ein Jahr nachdem das Erbgut von SARS-CoV-2 entschlüsselt war, wurden erste Zulassungen für neuartige mRNA-Impfstoffe erteilt. Auch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) gab Ende Dezember 2020 grünes Licht. Das Rekordtempo ist auch der Gentechnik zu verdanken, die die Entwicklung der neuen Impfstofftechnologien erst möglich gemacht hat. Nach einem zögerlichen Start nimmt die Impfkampagne nun EU-weit Fahrt auf.

In den vergangenen Jahrzehnten haben SARS, Ebola, Zika und jetzt COVID-19 gezeigt, dass die Menschheit nicht vor neu entstehenden Infektionskrankheiten gefeit ist. Im Gegenteil: Die Kombination aus dicht bevölkerten Städten und sehr hoher Mobilität bietet Krankheitserregern ideale Ausbreitungsbedingungen.

Vor diesem Hintergrund wird seit über zwanzig Jahren an neuen, gentechnisch herstellbaren Impfstoffen geforscht, die eine schnellere Entwicklung und die Produktion im großen Maßstab ermöglichen sollen. Denn die Entwicklung klassischer Impfstoffe braucht Zeit. In aller Regel bestehen diese aus abgeschwächten oder inaktivierten Erregern oder Bestandteilen derselben, was die Kultivierung des gesamten Erregers erfordert. So müssen Grippeviren etwa in Hühnereiern vermehrt werden, was mehrere Monate in Anspruch nimmt und die Herstellung des Impfstoffs in die Länge zieht.

Die Corona-Pandemie hat einen historisch einmaligen Wettlauf um einen Impfstoff entfacht, der den genbasierten Kandidaten zum Durchbruch verholfen hat. Der „Startschuss“ war der 10. Januar 2020, als chinesische Wissenschaftler die vollständige Genomsequenz von SARS-CoV-2 in einer Online-Datenbank veröffentlichten. Weltweit machten sich Wissenschaftler an die Erbgutanalyse, entwarfen Nachweisverfahren und identifizierten 29 Proteine (siehe auch: Genetischer Code). Sie kamen rasch voran, auch weil das Erbgut des neuen Coronavirus jenem des bereits bekannten Sars-CoV ähnelte, das 2003 zu mehreren Ausbrüchen geführt hatte. Schnell stand fest, dass das Spike-Protein sich als Antigen eignet: Der dreiteilige Stachel ragt aus der Virushülle heraus und verschafft dem Virus Einlass in die Wirtszelle.

Antigene sind die Grundlage jeder Impfung, egal ob klassisch oder genbasiert. Es handelt sich dabei um jene Virusteile, die das Immunsystem als körperfremd erkennt, woraufhin es Antikörper bildet. Diese können die Antigene, also die abstehenden Stachelproteine oder Teile davon, überall im Körper detektieren. Stoßen sie dabei auf ein Coronavirus, heften sich Antikörper an die Stachelproteine und versperren dem Virus so den Weg in die Zelle.

Impfstoffe COVID19

Impfstoffe gegen COVID19. Impfstofftypen und Wirkungsweisen (Grafik oben), Beispiele für Impfstoffe (siehe Tabelle unten).

Grafik: vfa; Grafik oben: iStock

Der entscheidende Unterschied zwischen den verschiedenen Impfstofftypen ist der Transport des Antigens in die Zelle: Bei klassischen Impfstoffen wird das Antigen direkt gespritzt, in Form inaktivierter oder abgeschwächter Viren oder viraler Proteinbruchstücke. Bei genbasierten Impfstoffen überbringt entweder ein harmloses Virus die genetische Information für das Antigen (Vektorimpfstoff) oder diese wird pur, also als DNA oder Messenger-RNA (mRNA) verabreicht. Hier stellt der Körper das Antigen anhand der gespritzten Bauanleitung also selbst her.

Die WHO listet momentan (Stand 07.05.21) mehr als 280 Corona-Impfforschungsprojekte weltweit auf, knapp 100 davon befinden sich in der klinischen Entwicklung. 13 Impfstoffe wurden in verschiedenen Ländern zugelassen - vier davon in Deutschland: Noch im Dezember 2020 gab die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) den Impfstoff von BioNtech/Pfizer EU-weit frei, später folgten Moderna und AstraZeneca und im März 2021 Johnson&Johnson. In Kürze wird auch die Zulassung des mRNA-Impfstoffs von Curevac erwartet, sowie die mögliche Zulassung mehrerer Impfstoffe für Kinder, zunächst ab 12 Jahren.

RNA-Impfstoffe sind ein Novum: Noch nie wurde eine Impfung auf Basis von mRNA zugelassen, und noch nie erhielt ein Impfstoff so schnell grünes Licht. Viele Menschen hat das zu Beginn verunsichert, auch weil Fehlinformationen kursierten. Fakt ist, mRNA kann sich nicht in das menschliche Erbgut integrieren: mRNA gelangt nicht in den Zellkern und einsträngige RNA kann sich nicht in doppelsträngige DNA umwandeln, was eine Integration zusätzlich unmöglich macht. Retroviren wie etwa HIV können RNA in DNA umschreiben, benötigen dazu jedoch das Enzym Reverse Transkriptase. Um diese DNA dann in das Wirtsgenom zu integrieren bedarf es noch eines weiteren Enzyms, der Integrase. Beide Enzyme fehlen Menschen. Im Zellplasma (Zytosol) angekommen, übersetzt die körpereigene Zellmaschinerie die mRNA also automatisch in das Antigen-Spikeprotein und baut sie danach restlos ab.

An RNA-Impfstoffen wurde schon lange vor Corona geforscht. So laufen derzeit mehrere klinische Studien zu Krebs und anderen Infektionskrankheiten wie Tollwut, Zika, Chikungunya und Influenza.

Auch an Vektor-Impfstoffen wird seit vielen Jahren gearbeitet. Vor der Corona-Pandemie wurde ein Vektor-Impfstoff gegen Ebola in der EU zugelassen. Wissenschaftler nutzen hierbei harmlose Schnupfenviren, so genannte Adenoviren, entfernen einen Teil des viralen Erbguts und fügen stattdessen das gewünschte Antigen-Gen ein. In den Arm gespritzt, tun die Viren das, worauf Viren spezialisiert sind: Sie dringen in Zellen ein und sorgen dafür, dass ihr Erbgut von der Zellmaschinerie übersetzt wird. Dazu muss bei Vektorimpfstoffen die DNA in den Zellkern, wo sie in einzelsträngige RNA umgeschrieben wird. Zurück im Zytoplasma macht die Zellmaschinerie daraus Antigen-Spikeproteine.

Vektor-Impfstoffe sind robuster als mRNA-Impfstoffe, weil DNA nicht so fragil ist wie RNA und die Virushülle des Vektors sie zusätzlich schützt. Aus diesem Grund müssen Vektor-Impfstoffe nicht gefroren gelagert werden und sind nicht so empfindlich gegen Erschütterungen.

Bei Vektor-Impfstoffen kann es jedoch zur Vektor-Immunität kommen: Menschen können aus früheren Infektionen mit Adenoviren bereits neutralisierende Antikörper besitzen, die die Vektoren abfangen können, bevor sie in die Zellen eindringen, was die Wirksamkeit reduzieren könnte. Der Pharmakonzern AstraZeneca verwendet deswegen Schimpansen-Viren mit denen Menschen noch nicht in Berührung gekommen sind. Der russische Vektor-Impfstoff Sputnik V umgeht das Problem, in dem zwei unterschiedliche Adenoviren genutzt werden und der Impfstoff von Johnson&Johnson wird nur einmal verabreicht.

Wie sich wahrscheinlich notwendige Nachimpfungen aufgrund von Virenvarianten auswirken, ist noch unklar. Mehrere Studien untersuchen die Wirkung von Impfstoff-Kombinationen (mix and match), erste Ergebnisse werden im Frühsommer erwartet.

Anders als bei mRNA-Impfstoffen besteht bei Vektor-Impfstoffen ein theoretisches Risiko, dass sich DNA in das Erbgut integriert. Experten relativieren die Gefahr: „Wir Menschen haben regelmäßig Adenoviren-Infektionen. Sie verursachen Erkältungssymptome, Augenentzündungen oder Magen-Darm-Probleme, aber Spätfolgen wie Tumorerkrankungen kennen wir nicht – trotz intensiver Forschung über Jahrzehnte“, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen, in der Pharmazeutischen Zeitung.

Genbasierte Impfstoffe haben den Vorteil, dass sie vollständig gentechnisch hergestellt werden können, Hühnereier und aufwändige Zellkulturen zum Teil also wegfallen. Die technischen Fortschritte der vergangenen Jahrzehnte sind zudem enorm, die Preise massiv gesunken. DNA lässt sich sehr schnell und günstig entziffern, und DNA und RNA ebenso leicht Baustein für Baustein neu synthetisieren. Wissenschaftler haben außerdem einen Weg gefunden, die grundsätzlich instabilen RNA-Moleküle zu stabilisieren, indem sie sie mit Lipidnanopartikeln, also Fetttröpfchen, umhüllen und so für den Transport ins Zellinnere rüsten. Genbasierte Impfstoffe lassen sich allerdings nicht wie ein simples Rezept „nachkochen“, sondern ihre Herstellung erfordert ein hohes Maß an Expertise.

Die überraschende Geschwindigkeit, mit der Corona-Impfstoffe entwickelt wurden und werden, geht aber nur zum Teil auf die Gentechnik zurück: Das Antigen, das Stachelprotein, war von der Impfstoffforschung an SARS-CoV bereits bekannt, die Rekrutierung von Studienteilnehmern in ausreichender Anzahl ist während einer Pandemie leichter, und der entscheidende, normalerweise stark limitierende Faktor, Geld, spielt keine Rolle.

Die Frage, die sehr viele Menschen nach wie vor beschäftigt, ist jene nach der Sicherheit. Die zugelassenen Impfstoffe wurden alle an Zehntausend Personen getestet. Mittlerweile existieren für alle zugelassenen Impfstoffe auch Real-World-Daten aus Ländern wie Israel, USA, England und auch der EU, wo sie millionenfach verimpft wurden. Die Schutzwirkung ist hoch, auch gegen die meisten Virusvarianten, und Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Fieber oder Schmerzen an der Einstichstelle recht häufig, aber vorübergehend.

Bei den Vektor-Impfstoffen von AstraZeneca und Johnson&Johnson zeichnet sich allerdings ab, dass es in sehr seltenen Fällen zu Blutgerinnseln kommen kann. In konkreten Zahlen: Bis Mitte April wurden 59 Fälle von Hirnvenenthrombosen - davon 45 Frauen und 14 Männer - bei mehr als 4 Millionen AstraZeneca-Geimpften in Deutschland erfasst.

Das Paul-Ehrlich-Institut, die zuständige Behörde in Deutschland, dokumentiert mögliche Nebenwirkungen und veröffentlicht wöchentliche Sicherheitsberichte mit gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen und Impfkomplikationen (siehe: Im Web).

Wie lange die Schutzwirkung der Impfung anhält, ist noch unklar, vor allem vor dem Hintergrund neu auftauchender Virusvarianten. Sehr selten infizieren sich auch Zweifachgeimpfte mit SARS-CoV-2: Die amerikanische Seuchenbehörde CDC zählte 9245 „Impfdurchbrüche“ – bei 95 Millionen Zweifachimpfungen (Stand 26. April 2021). Noch seltener entwickeln infizierte Geimpfte Symptome, weswegen solche Personen bei der Virusübertragung sehr wahrscheinlich keine Rolle spielen. Bestätigen sich die noch vorläufigen Ergebnisse, hieße das, dass die Impfung nicht nur vor einer Erkrankung schützt, sondern auch Ansteckungen verhindert

COVID19-Impfstoffe (Beispiele), Stand der Entwicklung, Zulassung EU



mRNA-Technologie
BioNtech/Pfizer Studie Phase III: 95% Wirksamkeit
zugelassen in Großbritannien, Kanada, USA, Schweiz und weiteren Ländern, in der EU am 21.12.2020 (ab 12 Jahren)
BNT162b2 (Comirnaty)
Moderna Studie Phase III: 94% Wirksamkeit
zugelassen in den USA und weiteren Ländern, in der EU am 06.01.2021 (ab 18 Jahren)
mRNA-1273
CureVac Phase III-Studie vor dem Abschluss
im Zulassungsverfahren
CVnCoV


Vektor-Impfstoffe
Astra-Zeneca Studie Phase III: 62/90% Wirksamkeit
zugelassen in Großbritannien, Indien und weiteren Ländern, in der EU am 29.01.2021 (ab 18 Jahren)
AZD1222 (Vaxzevria)
Johnson&Johnson Studie Phase III; 67% Wirksamkeit
zugelassen in den USA; in der EU am 11.03.2021 (ab 18 Jahren)
Ad26.COV2-S
Sputnik V Studie Phase III in Russland, 91% Wirksamkeit
im EU-Zulassungsverfahren


DNA-basierte Impfstoffe
Inovio Studie II/III; in den USA haben Behörden die finanzielle Unterstützung eingestellt
INO-4800


Totimpfstoff (gentechnisch hergestelltes Virus-Antigen)
Novovax Studie Phase III; 89,3% Wirksamkeit
im EU-Zulassungsverfahren
NVX-CoV2373


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