Zielscheibe

CRISPR trifft ins Ziel. Oder: Das Vorsorgeprinzip und die Zufälligkeit natürlicher Mutationen

Für Pflanzen, die mit der Gen-Schere CRISPR gezüchtet wurden, sollen die gleichen strengen Gesetz gelten wie für die Gentechnik. Das fordern nicht nur viele Umwelt- und Verbraucherorganisationen, sondern auch SPD und Grüne. Sie berufen sich dabei auf das Vorsorgeprinzip. Doch: Meinen sie das ernst, müssten eigentlich konventionelle Züchtungen reguliert werden, nicht die neuen Genome-Editing-Verfahren.

Mutationen ereignen sich in der Natur ständig und überall, bei jeder Zellteilung und jeder Vermehrung. Sie sind die Treiber der Evolution. Jede Mutation bedeutet eine Veränderung im Erbgut. Wo sie geschieht und was sie bewirkt, ist allein vom Zufall abhängig. Züchter haben gelernt, mit Mutationen umzugehen und sie – anfangs mehr intuitiv - zu nutzen, um Pflanzen mit interessanten Merkmalen zu erhalten.

CRISPR Konstrukt

Die CRISPR-Sonde (Guide RNA) dient dazu, die zu schneidende Zielsequenz im Genom aufzufinden. Sie besteht (als RNA) aus der gleichen DNA-Abfolge wie die Zielsequenz. Je länger - und unverwechselbarer - die Zielsequenz und damit die Sonde ist, um so geringer die Wahrscheinlichkeit von Fehlschnitten.

CRISPR Strangbruch

Die Sonde spürt die Zielsequenz auf. Nur da, wo deren DNA-Abfolge mit der RNA der Sonde übereinstimmt, wird der Erbgut-Strang geschnitten und anschließend repariert - eine gezielte Mutation.

Großes Foto oben: Olga Yastremska, 123RF; Grafiken: Harrytoon/i-bio

Auch die neuen Genome Editing-Verfahren wie die Gen-Schere CRISPR/Cas funktionieren wie eine Mutation – mit dem einzigen Unterschied: Sie ereignet sich nicht irgendwo im riesigen Genom einer Pflanze, sondern an einer vorgegebenen Stelle, von der man aus der Forschung weiß, dass sie für eine bestimmte Eigenschaft verantwortlich ist, etwa für die Widerstandsfähigkeit gegenüber einer Viruskrankheit. Genau dort wird der DNA-Strang durchtrennt und anschließend vom zelleigenen Reparatursystem wieder zusammengefügt, allerdings mit kleinen Abweichungen. Nichts anderes geschieht bei jeder zufälligen Mutation in der Natur.

Doch so präzise die Gen-Schere auch sein mag – es ist durchaus möglich, dass der Erbgut-Strang nicht nur am gewünschten Ziel, sondern auch an anderen, im einzelnen unbekannten Stellen durchtrennt wird. Solche unbeabsichtigten Fehlschnitte werden als Off-target-Effekte bezeichnet.

Wo genau sich diese ereignen, wie sich dadurch Eigenschaften verändern und welche negativen Folgen das für Umwelt und Gesundheit haben könnte, wisse man nicht. Deshalb, so wenden Gentechnik-Kritiker ein, sei eine „strikte Auslegung des Vorsorgeprinzips“ geboten. Es dürfe nicht „verwässert“ werden, denn „die Folgen seien nicht abschätzbar und irreversibel“ (SPD-MdB René Röspel). Die Grünen forderten die Regierung auf, sich „für eine Stärkung des Vorsorgeprinzips einzusetzen“. Sonst würde „die Gesundheit von Menschen aufs Spiel gesetzt“. Mit CRISPR und anderen Genome Editing-Verfahren gezüchtete Pflanzen müssten daher „konsequent unter dem Rechtsrahmen des geltenden EU-Rechts reguliert bleiben“ (Debatte im Bundestag, 19. November 2020).

In der Praxis bedeutet das ein de-facto Verbot für neue genom-editierte Pflanzen – genau wie schon seit Jahren für gentechnisch veränderte. Strenge Auflagen, zeit- und kostenintensive Zulassungsverfahren sowie das Negativ-Image der Gentechnik würden jede praktische Anwendung von Genome Editing in Züchtung und Landwirtschaft verhindern.

Doch sind Off-target-Effekte dabei wirklich so zahlreich und unkontrollierbar wie es die Einwände der Kritiker nahelegen? Sind dadurch bedingte Risiken für Mensch, Tier und Umwelt so gravierend, dass weitreichende Einschränkungen der neuen Züchtungstechnologie gerechtfertigt sind?

Eine Arbeitsgruppe am Julius-Kühn-Institut (Institut für die Sicherheit biotechnologischer Verfahren bei Pflanzen, Quedlinburg) hat in Form eines systematischen Reviews mehr als tausend Publikationen zu Genome Editing-Anwendungen bei Pflanzen ausgewertet, überwiegend aus der Grundlagenforschung. 252 dieser Publikationen enthielten Angaben zu möglichen Off-target-Effekten, bei den meisten (ca. 90 Prozent) wurde das CRISPR-Verfahren eingesetzt.

Die Wahrscheinlichkeit von Off-target-Effekten hängt vor allem davon ab, ob die molekulare Sonde – bei CRISPR die Guide-RNA (siehe Kasten) – nicht nur an der vorgesehenen Zielsequenz andockt, sondern auch an weiteren ähnlichen Stellen im Genom. Wenn es solche geben sollte, spürt die Sonde diese auf und die Gen-Schere (Cas-Protein) durchtrennt den DNA-Strang auch dort. Dadurch können sich Eigenschaften der Pflanze negativ verändern.

Mit Hilfe geeigneter Bioinformatik-Programme lassen sich jene Sequenzen im Pflanzen-Erbgut identifizieren, bei denen aufgrund der Ähnlichkeit mit der Zielsequenz das Risiko von Fehlschnitten – also unbeabsichtigte Mutationen – groß ist. Genau diese empfindlichen Stellen kann man genauer untersuchen, ob es tatsächlich dazu gekommen ist (biased detection). In etwa drei Prozent der möglichen Off-target-Bereiche war das der Fall, so die Auswertung der JKI-Arbeitsgruppe.

Einige der Forschungsprojekte untersuchten nicht nur die potenziellen Off-target-Zonen, sondern das gesamte Genom der editierten Pflanze (unbiased detection). In keinem Fall konnten unbeabsichtigte Veränderungen gefunden werden. Allerdings war die Anzahl dieser Publikationen zu gering, um abgesicherte Ergebnisse daraus abzuleiten.

Dennoch: Je länger die Zielsequenz ist, die von der CRISPR-Sonde angesteuert wird, um so unwahrscheinlicher ist es, dass genau diese DNA-Abfolge irgendwo im Genom der jeweiligen Pflanze noch einmal vorkommt – und um so unwahrscheinlicher sind Off-target-Effekte. Durch einen geeigneten Zuschnitt der jeweiligen Zielsequenz – und die entsprechende Konstruktion der Sonde, die sie im Genom aufspürt – lassen sich Fehlschnitte drastisch reduzieren.

Doch anders als bei der Gentechnik sind Off-target-Effekte beim Genome Editing nichts anderes als weitere Mutationen – und die sind in der herkömmlichen Pflanzenzüchtung nichts Ungewöhnliches. Im Gegenteil: Von einer Generation zur nächsten kommt auf 150 Millionen Basenpaare (DNA-Bausteine) irgendwo ein „Fehler“ im Erbgut. Bei Kartoffeln sind es etwa sechs solcher spontanen, zufälligen Veränderungen, bei Weizen mit seinem riesigen Genom bis zu 200, allein bei einer Pflanze. In einem ganzen Feld sind es Millionen.

In der Mutationszüchtung, seit vielen Jahren bei verschiedenen Kulturarten eingesetzt, werden diese natürlichen Mutationsraten durch Chemikalien und Bestrahlung etwa um das 700-fache erhöht.

Im Einzelnen sind solche „natürlichen“ oder durch künstliche Reize verstärkten Mutationen nicht bekannt – weder ihre Orte im Genom, noch ihre Anzahl und die Wirkungen, die sie hervorrufen. Wenn sie sich nicht im Erscheinungsbild (Phänotyp) niederschlagen und auch nicht messbar sind, bleiben sie unbeachtet. Unzählige Mutationen, die für die Pflanze keinen erkennbaren Nachteil bringen, laufen in der Züchtung einfach mit.

Ein Problem ist das bisher nicht. Auch wenn manchmal Eigenschaften – etwa Geschmack – im Züchtungsverlauf verloren gehen oder es nicht ausgeschlossen ist, dass infolge spontaner Mutationen eine Pflanze plötzlich Allergene bildet – niemand fordert, das Vorsorgeprinzip auch bei konventionell gezüchteten Pflanzen anzuwenden oder vollständige Gewissheit über alle Mutationen und die dadurch bewirkten DNA-Änderungen zu verlangen, bevor sie ausgesät werden dürfen.

Beim Genome Editing ist das anders. Was in der konventionellen Züchtung zufällige Mutationen sind, über die sich niemand Gedanken macht, heißt nun Off-target-Effekte und steht unter Risikoverdacht. Der molekularbiologische Mechanismus – Schnitt im DNA-Strang und anschließende Reparatur durch die Zelle – ist derselbe. Der Unterschied: Solche Off-Target-Ereignisse sind beim Genome Editing selten und weitgehend vermeidbar, Mutationen bei der Züchtung jedoch nicht.

Genom-editierte Pflanzen – anders als normale Züchtungen - streng zu regulieren und damit ein de-facto Verbot in Kauf zu nehmen, wird in erster Linie mit dem Vorsorgeprinzip begründet, nicht mit plausiblen oder gar wissenschaftlich belegten Hinweisen auf besondere Risiken.

Doch auch eine Nicht-Anwendung kann sich auf Dauer nachteilig auswirken. Vielleicht wäre es im Sinne des Vorsorgeprinzip sogar geboten, die neuen Genome Editing-Verfahren nicht zu blockieren, sondern ihre Potenziale für eine nachhaltige, weniger Ressourcen und Flächen verbrauchende Landwirtschaft zu nutzen.

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